EN PROFUNDIDAD. Adecuación de los criterios diagnósticos de enfermedad por virus Ébola. A propósito de 5 casos de publicidad notoria.

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Miguel Ángel García Pérez (a,b,c), Ana María Giménez Vázquez (a,b,d)

  1. Médico especialista en Medicina de Familia y Comunitaria.
  2. Doctor en Medicina.
  3. Responsable de Formación y Desarrollo Profesional, AMYTS
  4. Presidenta del Sector de Atención Primaria, AMYTS

RESUMEN

INTRODUCCIÓN. La aparición de los primeros casos de infección por virus Ébola en países occidentales (España y EEUU) ha levantado serias críticas sobre la idoneidad de los protocolos utilizados para el diagnóstico de la enfermedad. El objetivo del trabajo es detectar los posibles fallos y precisar las mejoras que se puedan aplicar.

METODOLOGÍA. Descripción, mediante las noticias en prensa, del cuadro clínico inicial de los cinco casos diagnosticados en occidente; análisis de las características fundamentales de los protocolos de detección y manejo inicial de los casos sospechosos; resumen del cuadro clínico de la enfermedad de Ébola tal y como aparece en la literatura médica al uso.

RESULTADOS. Al menos cuatro de los cinco pacientes presentaron síntomas de inicio no recogidos en los protocolos de diagnóstico, lo que motivó en dos de ellos un retraso en el diagnóstico y aislamiento. Los protocolos vigentes en ese momento fijaban como elemento discriminativo la presencia de fiebre mayor de 38,6º, aspecto que ha sido modificado con posterioridad. La literatura clínica presenta la enfermedad por virus Ébola (EVE) como una enfermedad febril de comienzo brusco, a pesar de que la fiebre no aparece en al menos un 10% de los pacientes, y no lo hace a lo largo de toda la enfermedad; no se plantea explícitamente en la literatura consultada la posibilidad de cuadros de inicio menos sintomático, aún a pesar de la existencia de infecciones asintomáticas.

CONCLUSIÓN. Existen una serie de desajustes entre la EVE tal y como se ha presentado en los casos de estudio y la descripción de la misma en la literatura, y también entre ésta y los criterios usados para la definición y sospecha de EVE. Debería revisarse la descripción de la enfermedad, y garantizarse un mayor ajuste de los protocolos a la misma.

Introducción

La enfermedad por el virus Ébola es una patología hemorrágica febril grave, causada por un virus RNA de la familia de los Filoviridae y género Ebolavirus, que se compone de cinco subespecies diferentes. Fue descrita por primera vez en 1976 en el Congo. El brote actual, producido por la subespecie Zaire, se inició en Diciembre de 20131 y ha afectado hasta el momento (actualización de la información, ofrecida por la Organización Mundial de la Salud, a 29 de Octubre de 2014) más de 13.700 casos, de los que 4920 habrían fallecido2. Se trata del brote más extenso de los descritos hasta la fecha, y las proyecciones existentes anticipan una evolución casi exponencial, que puede superar con creces los 10.000 casos mensuales si no se logra la contención de la epidemia tras la denuncia pública de la situación y la llamada a la colaboración internacional de entidades sin ánimo de lucro y organizaciones internacionales (como la propia OMS).3,4,5

La aparición de casos con transmisión autóctona en dos países no africanos (España y Estados Unidos) ha dado un giro importante a la situación, que ha hecho que la infección por virus Ébola no sólo ocupe, sino que casi monopolice, los titulares informativos de las últimas semanas, con espacios específicos en los diferenes diarios del país6,7,8. No son pocos los que piensan que esto puede facilitar una mayor concienciación de los gobiernos y las sociedades occidentales y, con ello, una mayor aportación de recursos materiales y humanos para la contención de la epidemia en los países africanos afectados.

Aunque hasta el pasado día 25 de octubre se habían contabilizado 18 casos tratados en diferentes países occidentales, de ellos 13 han sido repatriaciones programadas de personal contagiado en África, y tan sólo cinco casos (1 en España y 4 en EEUU) han desarrollado la enfermedad y sido diagnosticados en estos países, siendo dos casos importados de África (por un viajero y un médico cooperante), y otros tres debidos a contagio de personal sanitario in situ. Los retrasos ocurridos en el diagnóstico de varios de ellos ha levantado una ola de críticas hacia la preparación de los países occidentales para la identificación de la enfermedad y hacia la adecuación de los protocolos existentes para ello9.

El hecho de que los protocolos sean herramientas derivadas del conocimiento existente acerca de la enfermedad hace que la crítica pueda desviarse hacia la adecuación de este conocimiento y hacia la necesidad de mejorarlo continuamente conforme aumenta nuestra experiencia sobre esta enfermedad, así como a la forma en que dicho conocimiento pueda estar recogido en los protocolos existentes. Y ése es, precisamente, el objetivo de este trabajo exploratorio: recopilar la información existente sobre los primeros cinco casos diagnosticados en países occidentales (España y EEUU) y analizar si el conocimiento básico sobre la epidemiología y la clínica de la enfermedad por virus Ébola (EVE) recoge la sintomatología de los mismos y si se encuentra adecuadamente reflejado en los protocolos existentes durante el manejo de los citados casos, para poder comprender mejor lo sucedido y aprender adecuadamente de ello de cara al futuro.

Metodología

Para la realización del presente trabajo, de carácter descriptivo, se realizó una búsqueda documental y bibliográfica en torno a los tres fenómenos a confrontar: la presentación clínica de los cinco casos analizados, los protocolos existentes en el momento del diagnóstico de cada uno de ellos, y el conocimiento científico disponible sobre la enfermedad

Presentación de los casos clínicos

Se trata, como hemos dicho, de recopilar la información existente sobre la presentación y manejo inicial de los cinco casos confirmados de enfermedad de Ébola a que ya hemos hecho referencia: un caso secundario diagnosticado en España, y dos casos importandos y otros dos secundarios en EEUU.

Dado que el acceso a la información clínica de los mismos precisaría del consentimiento de los propios afectados y de la colaboración entre diferentes instituciones sanitarias, lo que hará que este proceso se demore en el tiempo, y que los citados casos han tenido una gran transcendencia mediática, en la que han participado los profesionales implicados en su manejo e incluso autoridades sanitarias, hemos considerado adecuado para el carácter exploratorio de este trabajo la reconstrucción de la fase inicial de la enfermedad hasta el reconocimiento de la misma a partir de los contenidos aparecidos en medios de comunicación general y en medios específicos del ámbito de la Salud Pública y la gestión sanitaria. Para ello, se procedió a la utilización de buscadores generales (en nuestro caso Google) y de buscadores específicos en diferentes medios de comunicación e institucionales sanitarias, tanto en castellano (para el caso español) como en inglés (para los casos de EEUU), utilizando combinaciones de términos que incluyeran la localización (Madrid, Dallas) y las palabras profesional sanitario y ébola. Los numerosos resultados obtenidos de esta forma aseguran una amplia distribución de fuentes de información, ampliada asimismo por referencias secundarias a partir de ellas, centrándonos en datos básicos como sintomatología inicial, contactos con el sistema sanitario hasta la sospecha diagnóstica (finalmente confirmada en todos ellos) y tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el ingreso hospitalario con que la sospecha concluyó en cada uno de los casos.

Aunque la información utilizada es, por tanto, de acceso público, y los casos han tenido suficiente notoriedad, describiremos a cada uno de los pacientes con el anagrama del país en el que dicho caso a tenido lugar (ESP para España y EEUU para los Estados Unidos), seguido de un número según se haya tratado de un caso índice (1) o de un caso secundario, en el que ha mediado contagio en el correspondiente país (2) y, cuando ha sido necesario, una letra minúscula para diferenciar unos de otros. Los diferentes casos serán, por tanto, ESP2, EEUU1a, EEUU2a, EEUU2b y EEUU1b.

Características básicas de los protocolos inicialmente existentes

Dado que los casos reseñados se han limitado a dos países, España y EEUU, revisaremos aquí los protocolos de actuación emitidos tanto por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad como por el Servicio Madrileño de Salud y sus diferentes instituciones en el caso de España, y por los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC) en el de los EEUU, así como la documentación publicada al respecto (conocimiento general de la enfermedad, definición de caso y pautas de actuación inicial) por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedad (ECDC), en la que los protocolos citados se basan.

Para describir las características básicas de los protocolos inicialmente existentes en nuestro país contamos con el material recopilado en la página de recursos para profesionales sobre Ébola que se esta manteniendo en la web de la Asociación de Médicos y Titulados Superiores de Madrid AMYTS desde la segunda quincena del mes de agosto10, dado que estos protocolos no han sido hechos públicos hasta fecha reciente por las entidades que los han realizado. En dicha página se han ido actualizando los protocolos tanto del Ministerio de Sanidad como del Servicio Madrileña de Salud, pero manteniendo el acceso a las versiones anteriores.

En cuanto a los protocolos y guías de actuación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EEUU (CDC), la página web de dicha institución ofrece, en una de sus entradas, una recopilación cronológica de la documentación elaborada, aunque en muchos casos el enlace lleva a la versión revisada de los documentos11.

Finalmente, para el caso de la Organización Mundial de la Salud, disponemos de las definiciones de caso propuestas en agosto de 2014, sobre las que están basados los protocolos de actuación.2,12 También el ECDC tiene un área específica en torno a la enfermedad de Ébola, en la que se encuentra la definición de caso y algunas pautas de actuación.13

Resumen del conocimiento actual de la enfermedad por virus Ébola (aspectos epidemiológicos y clínicos)

Para describir los criterios epidemiológicos y clínicos fundamentales de la enfermedad de virus Ébola hemos realizado una búsqueda en PubMed, la base bibliográfica de la Biblioteca Nacional de Medicina de los EEUU, de las revisiones recientes de la enfermedad que tuvieran una perspectiva clínica general, y los espacios específicos para dicha enfermedad en las revistas médicas de mayor prestigio y conocimiento por parte de los médicos (Lancet, British Medical Journal, New England Journal of Medicine y Journal of the American Medical Association), en las revistas del ámbito de las Enfermedades Infecciosas de mayor impacto, así como entre la literatura recomendada por la Organización Mundial de la Salud, los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los EEUU (CDC) y de Europa (ECDC), y el recientemente creado en nuestro país Comité Especial para la Gestión del Ébola. Dado que se trata de hacer una revisión de los criterios básicos epidemiológicos y clínicos, dicha revisión nos ha parecido suficiente para definir dicho contenido y poder compararlo con la redacción de los protocolos al uso en cada momento.

Resultados

Presentación inicial de los casos clínicos

Por orden cronológico de aparición de los síntomas:

  1. EEUU1a. Ciudadano liberiano de 45 años que presenta, cuatro días después de su llegada a los EEUU (20 de septiembre), elevación ligera de la temperatura (37.8º, que podría haber superado el umbral de los 38,5º durante el posterior estudio en el hospital), mareo, cefalea y dolor abdominal; acude al servicio de urgencias de un hospital refiriendo su previa estancia en Liberia (aunque este dato parece que no es correctamente comunicado dentro del equipo sanitario que le atiende), y es dado de alta con analgésicos y antibióticos, regresando cuatro días después (28 de septiembre) con empeoramiento general y fiebre de 39º, siendo diagnosticado de EVE, aislado e ingresado para tratamiento, falleciendo 10 días después.14,15,16,17,18,19

  2. ESP2. Auxiliar de clínica que previamente había estado participando en la atención del segundo ciudadano español repatriado por haberse contagiado en África. El 30 de septiembre, 5-6 días después de los dos posibles contactos con el paciente (24 y 25 del mismo mes), comienza a sentir malestar, por lo que consulta al Servicio de Prevención de Riesgos Laborales de su institución sanitaria, donde recomiendan que continúe la observación al no presentar fiebre. Ese mismo día es atendida por su médico de cabecera, que pauta antitérmicos ante la sospecha de síndrome gripal, dado que parece que en la consulta no se hace referencia al contacto de riesgo. Dos días después presenta 38º de temperatura, y en el Servicio de Prevención le vuelven a recomendar autoobservación. 3 días más tarde vuelve a ponerse en contacto telefónico por persistir febrícula, siendo derivada al Servicio de Urgencias, que, tras valoración domiciliaria, decide el traslado al hospital de zona a pesar de no cumplir los criterios del protocolo. Una vez allí, se sospecha y, posteriormente, confirma el diagnóstico de enfermedad por virus Ébola (EVE), procediéndose al aislamiento y posterior ingreso en el hospital Carlos III de Madrid, donde ha superado la enfermedad.8,9,20,21

  3. EEUU2a: enfermera de 26 años de edad que, habiendo participado en los cuidados del paciente fallecido EEUU1a antes citado, acude cuatro días después de dicho fallecimiento al mismo hospital al comprobar la aparición de febrícula durante su automonitorización, confirmándose el diagnóstico (10 de octubre) e ingresando en aislamiento22,23,24,25,26. La paciente ha superado ya la enfermedad.26

  4. EEUU2b: enfermera de 29 años que también había participado en la atención del paciente EEUU1a, y que comienza cinco días después de la anterior a presentar febrícula (37,5º), acudiendo posteriormente al hospital con 37,9º después de regresar, en un vuelo comercial, a su ciudad de residencia. Ingresada en aislamiento y confirmándose el diagnóstico, también ha superado la enfermedad.26,27,28,29

  5. EEUU1b: médico cooperante de 33 años que, habiendo finalizado su período de atención a pacientes de ébola en Guinea el día 12 de octubre, regresa a los EEUU cinco días después, y el 23 de octubre ingresa con 37,9º de temperatura, confirmándose el diagnóstico, tras haber comenzado dos días antes con debilidad30,31,32. Actualmente, se encuentra ingresado en aislamiento.

Características básicas de los protocolos inicialmente existentes

La revisión realizada de los protocolos existentes en España y EEUU en la segunda quincena del mes de septiembre y primeros días de octubre (período en el que se diagnosticaron los cuatro primeros casos del estudio) arroja los siguientes resultados:

  • MSSSI, Dirección General de Salud Pública, Calidad e Innovación, 15 de septiembre de 2014: para sospechar la presencia de la EVE y considerar a un paciente como caso en investigación, habrá de presentar los criterios clínico (fiebre mayor de 38,6º + cefalea, sintomatología abdominal -dolor, vómitos, diarrea-, hemorragia inexplicada o fallo multiorgánico) y epidemiológico (exposición a la enfermedad en los últimos 21 días por estancia en alguno de los países afectados o contacto directo o con fluidos de un paciente sospechoso o confirmado de EVE),33 siguiendo la definición de caso adoptada por el ECDC.34

  • Servicio Madrileño de Salud, 1 de septiembre de 2014: para que un caso pueda ser considerado como sospechoso debe cumplir los criterios clínicos (fiebre elevada >38,3º + manifestaciones hemorrágicas ó al menos dos de los siguientes síntomas: mialgias, cefalea, odinofagia, vómitos y diarrea) y epidemiológicos (los citados más arriba).35

  • CDC: dado que las actualizaciones de los documentos y protocolos sustituyen a las versiones anteriores, no aportan información sobre la situación de los mismos en el mes de septiembre. Disponemos de dos aproximaciones:

    • la publicación periódica CDC Health Alert Network, dedicada a la comunicación de alertas sanitarias urgentes de los CDC, que en su número correspondiente al 1 de agosto de 2014 recomienda sospechar EVE en pacientes que presenten criterios clínicos (fiebre mayor de 38,6º y síntomas adicionales como cefalea intensa, mialgias, vómitos, diarrea, dolor abdominal o sangrado inexplicado) y epidemiológicos (los ya citados, más el contacto con animales portadores provenientes de las zonas afectadas y sus secreciones), aunque considera que, en casos de contacto de bajo riesgo (sin mediar contacto físico directo o con secreciones), es necesario que aparezcan, además alteraciones en el recuento celular de sangre periférica.36

    • una copia del documento Definición de caso obtenida por uno de los autores antes de su última actualización, en la que también se precisa, para poder considerarse paciente sospechoso, la presencia de fiebre mayor de 38,6º y otros síntomas como los ya referidos, siempre que también se cumpla con el criterio epidemiológico.37

En todos los protocolos citados se define la EVE como una enfermedad hemorrágica febril que comienza de forma brusca con fiebre y una combinación de síntomas inespecíficos como malestar, debilidad, dolor muscular, dolor de cabeza y odinofagia y en cuya evolución pueden aparecer complicaciones hemorrágicas y fallo multiorgánico, entre otros síntomas. En alguno de los casos se habla de una fiebre mayor de 38,3º,35 mientras que otros mantienen el conocido umbral de 38,6º. También los documentos de la OMS apuntan a la presencia de fiebre como indicador fundamental, apoyando las definiciones de caso citadas y los criterios de sospecha,38,39 aunque en algún caso deja abierta la posibilidad de que el criterio clínico no venga condicionado por la presencia de fiebre, mostrando además un perfil ligeramente distinto de criterios según se trate de una situación epidémica o no.40

Conocimiento actual de la enfermedad por virus Ébola

Al revisar las características clínicas de la enfermedad por virus Ébola (EVE), debemos tener en cuenta las dificultades que conlleva el hecho de estudiar una enfermedad que se ha manifestado habitualmente en brotes epidémicos de pequeño tamaño en el continente africano, frecuentemente en lugares muy distantes de las ciudades.41 De hecho, ésta podría ser la razón de que, hasta la presente epidemia, el conocimiento sobre la sintomatología de la EVE se debía a los estudios realizados durante los brotes más antiguos, en los años 70 y 80 del pasado siglo.42 Sin embargo, la magnitud de la presente epidemia ha posibilitado una nueva mirada al cuadro clínico de la enfermedad, que no parece haber variado sobre las primeras descripciones.43,44

Con todo, la descripción más habitual del perfil clínico de la enfermedad viene definida como cuadro febril de inicio súbito, acompañado de sintomatología diversa (cefalea, debilidad, dolor abdominal, vómitos, mialgias, diarrea…) que no hace distinguible el cuadro clínico inicial de otros más frecuentes como la gripe, la malaria o la fiebre tifoidea.42,43,44 Durante la evolución irán apareciendo otros síntomas, como rash cutáneo, afectación hepatorrenal, complicaciones vasculares, hemorragias, shock y muerte, situación que se produce en un porcentaje variable según los brotes, y que parece que en el actual se sitúa entre el 40 y el 75%, según los cálculos realizados43. La mortalidad sería mayor en pacientes mayores de 45 años, y algunos síntomas parecen incrementar ese riesgo (fiebre alta, diarrea, manifestaciones hemorrágicas); por el contrario, la presencia de una reacción inmunitaria precoz y bien contrabalanceada por estímulo de citoquinas antiinflamatorias parece ser clave en la supervivencia, e incluso en la presencia, ya contrastada, de casos subclínicos42,45,46,47 Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son las alteraciones de las series sanguíneas, elevación de las enzimas hepáticas (con predominio de la ASAT sobre la ALAT) y signos de afectación renal, además de trastornos de coagulación.42,43,44

El análisis pormenorizado de los síntomas presentes en el momento del diagnóstico o a lo largo del tratamiento de los enfermos con diagnóstico confirmado de EVE muestra que la fiebre está presente en menos del 90% de los casos (75-89%), no siendo el síntoma más duradero, y que el porcentaje para el resto de los síntomas es inferior, no siendo habituales las manifestaciones hemorrágicas.42,43,44,48

Un hecho que se destaca en algunas de las publicaciones consultadas, y sin poder precisar una explicación para ello, es el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización, en torno a cinco días, y que no es menor en el caso de profesionales sanitarios.43

Discusión

Los datos presentados en este estudio sugieren que al menos cuatro de los cinco casos clínicos de EVE diagnosticados en España y EEUU no mostraron el patrón de fiebre de inicio brusco descrito en la literatura médica, ni cumplieron, en el momento de ser diagnosticados, los requisitos clínicos marcados por los protocolos existentes en ese momento, lo que confirma, por tanto, la impresión inicial de inadecuación de dichos protocolos para orientar la detección inicial de la enfermedad. Sin embargo, un repaso a la forma en que se presenta la sintomatología de la EVE en las fuentes consultadas, de amplia distribución entre los médicos y con un elevado factor de impacto en muchos casos, ratifica la imagen de la EVE como una enfermedad febril de comienzo brusco, a pesar de que el porcentaje de pacientes en los que se objetivó fiebre, o que la refirieron antes de contactar con un centro sanitario, se encuentra entre el75 y el 90%, y que este porcentaje podría estar sobreestimado precisamente por la propia definición de caso existente, que hace de la fiebre un requisito fundamental.44

Parece, por tanto, que nos encontramos con una serie de inadecuaciones en la secuencia constituida por la forma en que se refleja el conocimiento clínico, los protocolos existentes para la detección de la enfermedad y el correcto manejo de los casos concretos, al menos de los casos objeto de estudio en este artículo, todos ellos con diagnóstico confirmado de EVE en España y EEUU a lo largo de las últimas semanas.

En este sentido, entendemos que los protocolos deberían reflejar la mejor evidencia clínica existente sobre la entidad patológica de que se trate, haciéndola operativa con vistas a su aplicación en la asistencia sanitaria y en la protección de la salud pública. Sin embargo, los protocolos vigentes en ambos países, al menos en las fechas en que se diagnosticaron los casos analizados, otorgaban un valor fundamental, discriminatorio, a la presencia de una fiebre elevada, por encima de los 38,6º, cuando la literatura consultada, en su mayoría también publicada con anterioridad a esa fecha, hablaba de la posibilidad de formas afebriles de la enfermedad. Esto no impide que la descripción del cuadro clínico típico de EVE pueda ser la que se ha venido haciendo, caracterizada por un comienzo febril brusco, pero en los protocolos de actuación debería también considerarse la posibilidad de formas “atípicas” afebriles (o con elevaciones térmicas ligeras, al menos en la fase inicial), cuya presencia está descrita en la literatura médica consultada y parece que confirmada por los casos descritos en este trabajo. De ahí las modificaciones que se están produciendo en esos mismos protocolos, incluso antes que en las definiciones de caso, reduciendo el nivel de temperatura corporal requerida para el diagnóstico de sospecha y reconociendo la posibilidad de valorar, en ausencia de fiebre, otros hallazgos sintomáticos o de laboratorio, siempre y cuando se cumpla con el criterio epidemiológico.49,50,51

Queremos insistir en que no hemos encontrado, en la literatura médica consultada, referencia explícita a una fase prodrómica o inicial de la enfermedad, en que fuera posible, incluso en los casos que evolucionaran hacia una forma “típica”, la presencia de niveles de temperatura inferiores a los utilizados en los protocolos iniciales (<38º). Sí existen, sin embargo, referencias puntuales a esa posibilidad,42,52 que sin embargo parece haber sido un hallazgo consistente en al menos cuatro de los cinco casos referidos, todos ellos con el diagnóstico confirmado de EVE. Observando su trayectoria clínica, quizás pueda ser ésta una de las razones por las que los estudios en África recogen una media de 5 a 6 días de retraso entre el inicio de los síntomas y el acceso a un centro sanitario, que no es mejor en el caso del personal sanitario43,44.

Parece, por tanto, que, además de un esfuerzo importante en la adecuación de los protocolos vigentes a la realidad clínica de la enfermedad, se debe realizar también otro esfuerzo paralelo en una mejor caracterización clínica de la misma. La presencia de formas iniciales poco sintomáticas debería investigarse específicamente, empezando con un trabajo coordinado sobre la documentación clínica de los pacientes aquí presentados, pero procurando perfilar aún más adecuadamente el perfil clínico en los países en que la epidemia está presente (como acaba de hacer un artículo recientemente publicado en el New England Journal of Medicine), siempre, por supuesto, que esto no haga reducir recursos necesarios para el correcto manejo de la epidemia. Otros elementos, como la posibilidad de formas subclínicas (hasta en el 50% de los contactos de alto riesgo en algún estudio ya realizado), tampoco parece que hayan sido suficientemente tenidos en cuenta, y todos ellos tienen su importancia en el manejo de la enfermedad, tanto a nivel individual como de la salud pública.

Invitamos, por tanto, a que se redoble el esfuerzo en favor de un mejor conocimiento de la enfermedad (y de su posible prevención y tratamiento) y a una adecuación continua de los protocolos a partir del perfil clínico real, la evidencia científica existente y la experiencia acumulada, para su correcto manejo en nuestro país y en cualquier otro ámbito en que se presente. Pero, por supuesto, no sin antes haber puesto en marcha las medidas suficientes para contener la enfermedad allí donde, en estos momentos, parece comportarse de forma descontrolada.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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